ЭТИОПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОСЛЕРОДОВОЙ ДЕПРЕССИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Научный руководитель: Айвазова Д.С.
кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей патологи и физиологии
ФГБОУ ВО Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева

По мнению многих авторов, послеродовая депрессия не носит в себе специфических критериев и соответствует общим критериям диагностики депрессивного эпизода разной степени выраженности, в том числе с психотическими расстройствами [1, p. 15;231], [2]. Однако,  другие исследователи относят депрессивные расстройства к отдельной нозологической группе [3], [4, pp. 341-350]. Но, несмотря на различие в клинической оценке, большинство исследователей придерживаются мнения, что распознавание послеродовой депрессии имеет большую социальную значимость, ибо расстройство несет неприятные последствия для матери и новорожденного: ухудшенное психическое состояние неблагоприятно влияет на поведенческое и когнитивное развитие младенца [1, p. 15;231]; [2]; [3]; [4, pp. 341-350]. Но наиболее тяжелыми являются, причинение тяжелого физического вреда новорожденному матери, убийства или совершение расширенного суицида.

Таким образом, исследование послеродовых депрессий необходимо в связи со значительной распространенностью заболевания и высоким риском развития тяжелых последствий, как для матери, так и для её окружения.

Что касается потенциальных биомаркеров, то к ним в первую очередь можно отнести уровень репродуктивных гормонов, учитывая время появления симптомов. Однако последовательных изменений уровня гормонов не наблюдалось в связи с послеродовой депрессией. Есть данные, в которых говорится о дифференциальной чувствительности к воздействию гонадных стероидов, ибо отмена супрафизиологических доз эстрадиола и прогестерона усиливала депрессивные симптомы матерей, уже имеющие в своем анамнезе послеродовую депрессию. Также низкий уровень окситоцина является предиктором и тяжести симптомов расстройства [5, pp. 370-382]. Однако в другом исследовании было показано, что уровни окситоцина предсказывали симптомы послеродовой депрессии только у пациентов с большим депрессивным расстройством в анамнезе [6, pp. 495-517].

Основная невропатология послеродовой депрессии заключается в дисфункции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (оси HPA) (обзор см. [9, p. 261]; [10, pp. 3239-3244];). Это основано на том, что стресс является важным фактором риска послеродовой депрессии, а нейроэндокринные нарушения являются причиной признаков депрессивного расстройства. В связи дисфункции оси HPA в послеродовой депрессии есть данные об изменении уровня кортизола, АКТГ и КРГ у пациенток [10, pp. 3239-3244]. У женщин с послеродовой депрессией в анамнезе наблюдается повышение стимулированного кортизола [11, pp. 695-699], что говорит об усиление функции гипоталамо-гипофизарной системы вследствие снижения уровня гонадных стероидов, особенно у женщин с послеродовой депрессией.

Известно, что изменения в оси HPA предшествуют неблагоприятные жизненные обстоятельства, что приводит к повышенной уязвимости к расстройствам настроения. Следовательно, данные, которые указывают на дисфункцию ГГН оси при послеродовой депрессии, могут быть эпифеноменом, связанным с повышенным риском у пациентов с предшествующими неблагоприятными жизненными событиями. В соответствии в экспериментальных моделях на животных было показано, что стресс в раннем возрасте вызывает перепрограммирование оси HPA, усиливает депрессивное поведение в послеродовой период и вызывает дефицит материнской заботы [12, pp. 219-228]; [13, pp. 103-111].

Но в вопросе послеродовой депрессии не стоит оставлять в стороне и эпигенетические механизмы.  Основываясь на близнецовых методах [17, pp. 645-654] и семейных исследованиях [18, pp. 1549-1553]; [19, pp. 49-55], были получены данные о генетических факторах развития послеродовой депрессии. Также полногеномными ассоциативными исследованиями было выявлены отдельные гены-кандидаты и потенциальные пути, участвующие в послеродовой депрессии. В исследованиях генов-кандидатов были сосредоточены в основном на генах, ранее причастных к большому депрессивному расстройству, таких как переносчик серотонина, триптофангидроксилаза-2 (TФГ2), катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), моноаминоксидаза (МАО) и нейротрофический фактор головного мозга (НФГМ). Стоит отметить, что анализы путей, которые основаны на генах-кандидатах или объективных скринингах, указывают на передачу сигналов эстрогена и участие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой HPA оси. Зарубежное  исследование  -Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression, 2018г.,  обнаружило 44 варианта риска у пациентов с большой депрессией, один из наиболее сильных кандидатов которых имеет участие в регуляции ответа КРГ на стресс [20, pp. 668-681]. В связи с неоднородностью популяции пациентов так же, как и при поиске потенциальных биомаркеров послеродовой депрессии, генетические исследования сталкиваются с ограничениями, которые затрудняют поиск общих генов или общих биомаркеров. Несмотря на эти проблемы, в нескольких исследованиях были выявлены полиморфизмы в определенных генах или путях, связанных с послеродовой депрессией.

Кроме выше описанного, эпигенетические факторы, относящиеся к экспрессии генов, связаны с большей вероятностью с изменениями в структуре хроматина (метилирования и модификации гистонов), которые влияют на транскрипцию генов, нежели в изменениях последовательности ДНК. Эпигенетические изменения в экспрессии генов возникают под влиянием окружающей среды и представляют собой перекрестную связь между окружающей средой и генетикой.  Целевое исследование, изучающее эпигенетическое перепрограммирование, которое опосредуется эстрогеном, с использованием межвидового дизайна, выявили профили метилирования ДНК, связанные с послеродовой депрессией и сопоставило с профилями метилирования ДНК, которые индуцированы эстрадиолом в гиппокампе мышей, получавших эстроген [21, p. 560]. Основываясь на перекрытии этих двух профилей метилирования ДНК, предполагают, что женщины с риском послеродовой депрессии могут проявлять повышенную чувствительность к эстроген-опосредованным эпигенетическим изменениям в двух генах. Два идентифицированных гена: белок гетерохроматина 1, связывающий белок 3 (HP1BP3) и домен тетратрикопептидных повторов 9B (TTC9B) – связаны с синаптической пластичностью, а также с передачей сигналов эстрогена. Интересно, что мыши с отключением HP1BP3 демонстрируют дефицит материнской заботы [22, pp. 678-688]. Важно отметить, что способность прогнозировать послеродовую депрессию на основе уровней экспрессии генов HP1BP3 и TTC9B была воспроизведена в исследовании [23, pp. 1648-1658]. Эпигенетическая модификация этих двух генов может представлять собой биомаркер послеродовой депрессии, который можно использовать для прогнозирования лиц, подверженных риску заболевания.

Направление эпигенетических модификаций послеродовой депрессии в исследованиях возникло недавно, но полученные данные демонстрируют многообещающие результаты и дают представления о патофизиологических механизмах. Эти исследования указывают на взаимодействие между эпигенетической модификацией и передачей сигналов половыми гормонами и уровнями нейростероидов, связывая многочисленные механизмы, которые участвуют в послеродовой депрессии, и объединяя как экологические, так и биологические (генетические) влиянии.

Анализ всего вышеописанного, позволяет обобщить механизмы, которые лежат в основе нейробиологии послеродовой депрессии, и представлены они в основном дисфункцией оси HPA с предшествующими неблагоприятными жизненными событиями (стресс), метилированием ДНК, нарушением соотношения репродуктивных/лактогенных гормонов и эпигенетической модификацией OXTR (ген рецептора окситоцина).  Существование этих разнообразных механизмов повышают вероятность того, что могут существовать и другие многочисленные механизмы, опосредующие развитие общего патофизиологического признака, связанного с послеродовой депрессией. Понимание патофизиологии послеродовой депрессии может не только помочь понять основы для лечения расстройства, но, вероятно, пролить свет на нейробиологию нормальной материнской заботы и материнского поведения, что оказывает непосредственное влияние на становление нейропсихического здоровья ребенка.

1. Seyfries L.S., Marcus S.M., «Int. Rev. Psychiatry,» p. 15;231, 2003.
2. Целибеев Б. А. , «Психические нарушения при соматических,» Медицина, 1972.
3. Смулевич А.Б, Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю «Психокардиология, часть 1,» 2005.
4. Kendell R.E., Rennie D., Clarke J.A., Dean C., «The social and obstetric correlation of psyachitric admission in the puerperum,» pp. 341-350, 1981.
5. Brummelte S, Pawluski JL, and Galea LAM, «High postpartum levels of corticosterone given to dams influence postnatal hippocampal cell proliferation and behavior of offspring: A model of postpartum stress and possible depression,» Hormones and Behavior , p. 370–382, 2006.
6. K. AV, and N. DJ, «Role of GABA in anxiety and depression,» Depression and Anxiety 24, p. 495–517, 2007.
7. Yim IS, Glynn LM, Schetter CD, Hobel CJ, Chicz-DeMet A, , «Prenatal β-Endorphin as an Early Predictor of,» Journal of affective disorders 125, pp. 128-133, 2010.
8. Stuebe AM, Grewen K, and Meltzer-Brody S, «Association Between Maternal Mood and Oxytocin Response to Breastfeeding,» Journal of Women’s Health 22, p. 352–361, 2013.
9. Schüle C, Romeo E, Uzunov DP, Eser D, di Michele F, Baghai , «Influence of mirtazapine on plazma concetrations of neuroactive steroids in major depression and on 3α-hydrosteroid dehydrogenase activity,» Molecular Psychiatry 11, p. 261, 2005.
10. Uzunova V, Sheline Y, Davis JM, Rasmusson A, Uzunov DP, , «Increase in the cerebrospinal fluid content of neurosteroids in patients with unipolar major depression who are receiving fluoxetine of fluvoxamine,» Proceedings of the National Academy of Science 95, p. 3239–3244, 1998.
11. Bloch M, Rubinow DR, Schmidt PJ, Lotsikas A, Chrousos GP, and Cizza G, «Cortisol Response to Ovine Corticotropin-Releasing Hormone in a Model of Pregnancy and Parturition in Euthymic Women with and without a History of Postpartum Depression,» The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90, p. 695–699, 2005.
12. Murgatroyd CA, and Nephew BC, «Effects of early life social stress on maternal behavior and neuroendocrinology,» Psychoneuroendocrinology 38, p. 219–228, 2013.
13. Murgatroyd CA, Peña CJ, Podda G, Nestler EJ, and Nephew BC, «Early life social stress induced changes in depression and anxiety associated neural pathways which are correlated with impaired maternal care,» Neuropeptides 52, p. 103–111, 2015.
14. Maguire J, and Mody I, «Behavioral Deficits in Juveniles Mediated by Maternal Stress Hormones in Mice,» Neural Plasticity 2016, 2016.
15. Carini LM, Murgatroyd CA, and Nephew BC, «Using Chronic Social Stress to Model Postpartum Depression in Lactating Rodents,» Journal of Visualized Experiments: JoVE, 2013.
16. Brummelte S, and Galea LAM, «Chronic corticosterone during pregnancy and postpartum affects maternal care, cell proliferation and depressive-like behavior in the dam,» Hormones and Behavior 58, p. 769–779, 2010.
17. Treloar SA, Martin NG, Bucholz KK, Madden PA, and Heath AC, «Genetic influences on post-natal depressive symptoms: findings from an Australian twin sample,» Psychol Med 29, p. 645–654, 1999.
18. Forty L, Jones L, Macgregor S, Caesar S, Cooper C, Hough A, Dean L, Dave S, Farmer A, McGuffin P, Brewster S, Craddock N, and Jones I, «Familiality of Postpartum Depression in Unipolar Disorder: Results of a Family Study,» American Journal of Psychiatry 163 , p. 1549–1553, 2006.
19. Murphy-Eberenz K, Zandi PP, March D, Crowe RR, Scheftner WA, Alexander M, McInnis MG, Coryell W, Adams P, DePaulo JR, Miller EB, Marta DH, Potash JB, Payne J, and Levinson DF, «Is perinatal depression familial?,» Journal of Affective Disorders 90, p. 49–55, 2006.
20. Wray NR, Ripke S, Mattheisen M, Trzaskowski M, Byrne EM, Abdellaoui A, Adams MJ, Agerbo E, Air TM, Andlauer TMF, Bacanu S-A, Bækvad-Hansen M, Beekman AFT, Bigdeli TB, Binder EB, Blackwood DRH, Bryois J, Buttenschøn HN, Bybjerg-Grauholm J, Cai N, Castelao , «Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression,» Nature Genetics 50, p. 668–681, 2018.
21. Guintivano J, Arad M, Gould TD, Payne JL, and Kaminsky ZA, «Antenatal prediction of postpartum depression with blood DNA methylation biomarkers,» Molecular Psychiatry 19, p. 560, 2013.
22. Garfinkel BP, Arad S, Neuner SM, Netser S, Wagner S, Kaczorowski CC, Rosen CJ, Gal M, Soreq H, and Orly J, «HP1BP3 expression determines maternal behavior and offspring survival,» Genes, Brain and Behavior 15, p. 678–688, 2016.
23. Osborne L, Clive M, Kimmel M, Gispen F, Guintivano J, Brown T, Cox O, Judy J, Meilman S, Braier A, Beckmann MW, Kornhuber J, Fasching PA, Goes F, Payne JL, Binder EB, and Kaminsky Z, «Replication of Epigenetic Postpartum Depression Biomarkers and Variation with Hormone Levels.,» Neuropsychopharmacology 41, p. 1648–1658, 2016.
24. Bell AF, Carter CS, Steer CD, Golding J, Davis JM, Steffen AD, Rubin LH, Lillard TS, Gregory SP, Harris JC, and Connelly JJ, «Interaction between oxytocin receptor DNA methylation and genotype is associated with risk of postpartum depression in women without depression in pregnancy,» Frontiers in Genetics 6, p. 243, 2015.
25. Kimmel M, Clive M, Gispen F, Guintivano J, Brown T, Cox O, Beckmann MW, Kornhuber J, Fasching PA, Osborne LM, Binder E, Payne JL, and Kaminsky Z, «Oxytocin receptor DNA methylation in postpartum depression,» Psychoneuroendocrinology 69, p. 150–160, 2016.

Все статьи автора «Третьякова Ангелина Олеговна»