В осуществлении движения, дыхания, сокращения мимической мускулатуры участвуют, прежде всего, мышцы. Для их активации необходим потенциал действия, который вызывает сокращение, он имеет место быть благодаря наличию нервно-мышечного синапса-структуры, обеспечивающей передачу импульса от нервной системы на мышечное волокно. Медиатором является ацетилхолин.
После воздействия потенциала действия происходит открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов в мембране пресинаптического окончания, куда поступает кальций, который активирует белки, отвечающие за слияние пузырьков с медиатором. Пузырьки после объединения с кальцием диффундируют к пресинаптической мембране и сливаются с ней. Далее ацетилхолин диффундирует к постсинаптической мембране и взаимодействует с рецепторами натриевых каналов постсинаптической мембраны. Натрий поступает внутрь мышечной клетки, вызывает деполяризацию концевой пластинки, открываются потенциал-зависимые натриевые каналы. Натрий поступает в клетку, возникает потенциал действия. После этого медиатор инактивируется – либо разрушается холинэстеразой, либо диффундирует за пределы синапса, так же возможен захват в обратную сторону [5].
Повышенная концентрация кальция вызывает судороги – увеличена частота и сила сокращения. Однако недостаток кальция приводит к нарушению или невозможности сокращения вообще. Поэтому количество кальция в саркомере и его своевременное выведение, что необходимо для расслабления мышцы, строго регулируется.
Существует ряд веществ, обладающим высоким сродством к холинорецептору и образующие с ним наиболее прочную связь, чем ацетилхолин, такими веществами являются, прежде всего, яды.
Например, кураре – яд, миорелаксант. После его воздействия холинорецептор оказывается заблокированным и ни нервный импульс, ни искусственно введенный ацетилхолин не способны вызвать возбуждение и сокращение мышечного волокна. Однако яд и его производные были использованы клинически для уменьшения мышечного тремора и в качестве анестезирующего вспомогательного средства в абдоминальной хирургии. Также кураре широко используется в экспериментах на животных, для блокирования активности нервно-мышечного соединения. Эффективные дозы кураре уменьшают частоту и амплитуду сокращения мышц, не влияя на функции мозга, но при более высоких дозах возможен летальный исход. Исследования на мышах показали, что самки наиболее чувствительны к действию яда по сравнению с самцами. Соответственно, при введении кураре и его производных в терапевтических целях необходимо учитывать гендерные различия.
Змеиные яды оказывают различное воздействие на организм (в зависимости от состава), в частности существуют соединения, блокирующие нервно-мышечную передачу. Яд индийской кобры относится к ядам нейротропного действия. Действующий компонент соединения вызывает необратимую блокаду н-холинорецепторов скелетных мышц. Он вызывает мышечную слабость, что проявляется клинически следующими симптомами: нарушением дыхания, аритмиями, выраженной слабостью, потерей сознания, паралич горла, затруднение глотания, слабость сфинктеров. Также возможно проникновение яда в молоко у кормящих женщин. Кротамин – вещество, входящее в состав змеиного яда, в малых дозах вызывает стойкое судорожное, а в больших— выраженное кратковременное сокращение мышц, сменяющееся их обратимым параличом и кратковременным потенцированным максимальным сокращением. Механизм действия кротамина объясняется изменением проницаемости клеточной мембраны для ионов кальция и натрия, а мышечное сокращение — выходом из клеток ионов калия, что ведет к развитию паралича [2].
Ряд веществ блокирует высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний. Например, ботулинический токсин – бактериальный эндотоксин, который действует по принципу ферментного яда. Ботулотоксин обладает свойствами фермента, расщепляющего белок (группа белков, называемых SNARE), без которого невозможно связывание и слияние ацетилхолинсодержащих синаптических везикул с плазматической мембраной нервного окончания [5].
Ботулотоксин попадает в клетку через рецептор на ее поверхности (основная роль в осуществлении процесса принадлежит тяжелой цепи) [3]. При проникновении токсина в ткани-мишени тяжелая цепь селективно связывается с белком везикул. После взаимодействия вещества с определенным рецептором в клетке весь нейротоксин встраивается в нервную терминаль через эндоцитоз синаптической везикулы. Затем легкая цепь связывается со SNARE-субстратом и протеолитически расщепляет его, полностью нарушая функции. В результате происходит блокировка нейроэкзоцитоза ацетилхолина из синаптических везикул.
При введении ботулинического токсина развиваются временные, дозозависимые, чаще всего, ограниченные местом введения эффекты. Применяется в медицине для миорелаксации, снижения функции экзокринных желез, косметической коррекции.
Также существует блокировка нервно-мышечной передачи путем ингибирования фермента ацетилхолинэстеразы. Таким действием обладают некоторые органические фосфаты, пестициды, нейропаралитические газы. В присутствии этих веществ ацетилхолин нормальным образом высвобождается из нервных окончаний в ответ на потенциал действия и связывается с рецепторами концевой пластинки. Однако из-за угнетения ацетилхолинэстеразы он не разрушается и ионные каналы концевой пластинки постоянно остаются открытыми, что приводит к стойкой деполяризации концевой пластинки и смежной области мышечной мембраны. В результате деполяризации последующие нервные импульсы не могут вызвать сокращение, наступает мышечный паралич и смерть.
Резюмируя выше сказанное, стоит отметить, что многие вещества, существующие в природе как яды или токсины, вызывающие нарушение или блокировку нервно-мышечной передачи очень опасны для человека. Однако их можно эффективно использовать при правильном режиме дозирования для лечения множества заболеваний, что активно практикуется в современном мире.
Библиографический список
- Александров В.Н., Емельянов В.И. Отравляющие вещества. М.: Воениздат, 1990 271 с;
- Антонов В. Ф., Черныш А.М. и др. Биофизика. – М: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2008. -208с.;
- Артеменко А.Р., Куренков А.Л. Ботулинический токсин: вчера, сегодня, завтра. – Нервно-мышечные болезни. – 2013. – №2.- С. 6 – 18;
- Бышевский А. Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. – Екатеринбург: изд-во «Уральский рабочий», 2006. -383 с.;
- Орлов Б.Н., Вальцева И.А. Яды змей. – М. ГЭОТАР, 2007 – 43 с.;
- Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б. Зоотоксинология ядовитые животные и их яды. –М: ГЭОТАР, 2009 – 500 с.;
- Aoki K.R., Smith L.A., Atassi M.Z.Mode of action of botulinum neurotoxins:current vaccination strategies and molecular immune recognition. Crit Rev Immunol 2010;30(2):167–87;
- De Paiva A., Meunier F.A., Molgo J.et al. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96(6):3200–5;
- Gallego M, Mora L, Aristoy MC, Toldrá F. Evidence of peptide oxidation from major myofibrillar proteins in dry-cured ham.: Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos (CSIC), Avenue Agustín Escardino 7, 46980 Paterna (Valencia), Spain. -2015 Apr;