Решение многочисленных проблем, связанных со злоупотреблением алкоголем проводится в социальных [1], экономических [2], правовых [3, с. 44-47] и медицинских направлениях. В тоже время, если рассматривать этанол, который в небольших концентрациях присутствует в тканях и жидкостях организма как естественный метаболит (эндогенный этанол) [4, с. 48], то избыточное и длительное его поступление в организм может провести к нарушению биологической функции трофологии (питания). Данную и другие биологические функции, а также биологические реакции рассматриваются как важнейшие составляющие филогенетической теории общей патологии. Положения теории позволяют с современных позиций рассмотреть патогенез нозологических форм, объединенных терминами «метаболические пандемии» и «болезни цивилизации»: атеросклероз, сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертония, метаболический синдром [5, с. 17]. Конечно, достаточно сложно отнести к данной группе заболеваний алкогольную патологию. Однако, статистический анализ распространенности алкоголизма в Российской Федерации не может свидетельствовать о значительном и существенном улучшении ситуации [6, с. 10-26]. Дополнительно, принимая во внимание сложность учета и регистрации больных алкоголизмом, связанных с отдаленностью мест проживания пациентов, стремлением достаточного большого количества больных скрыть факт хронического злоупотребления алкоголем и другие факторы, вероятно, можно говорить о том, что цифры распространенности алкогольной зависимости стоят очень близко к цифрам, соответствующим «болезням цивилизации».

Поскольку существует явная возможность попробовать применить положения теории биологических функций и биологических реакций к рассмотрению алкоголь-ассоциированных метаболических нарушений при столь же явной и нерешенной проблеме алкоголизма, то существующее положение вещей предрасполагает к оценке биохимических показателей при алкогольной аддикции с несколько иных позиций.

Цель исследования: оценить влияние предшественника восстановленного глутатиона на содержание мочевой кислоты в крови при алкогольном абстинентном синдроме.

Задачи исследования:

1. Выяснить динамику уровня мочевой кислоты в сыворотке крови при формировании алкогольной абстиненции;
2. Оценить воздействие предшественника восстановленного глутатиона на содержание мочевой кислоты в сыворотке крови у больных алкоголизмом.

Материалы и методы исследования

Проведено исследование уровня мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов наркологического диспансера с диагнозом: «Психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя, средняя стадия. Синдром активной зависимости. Состояние отмены, неосложненное, средней степени тяжести» (F.10.242, F.10.302), выборка которых была сформирована в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии включения: возраст 35-50 лет; состояние алкогольной абстиненции при поступлении в стационар; информированное согласие пациента (или его родственников) на проведение исследования.

Критерии исключения: наличие аллергических, эндокринных или других заболеваний, способных оказать влияние на течение основного заболевания и результат исследования; прием наркотических и психотропных средств до поступления в стационар; отказ от участия в исследовании (по результатам беседы с пациентом или его родственниками).

С использованием этих критериев были сформированы группы больных, у которых взятие крови для исследования проводился в 1 (группа А1, n=12), 3 (группа А3, n=12), 7 (группа А7, n=12) и 10 (группа А10, n=12) сутки после поступления в стационар. Купирование абстинентных расстройств проводилось обычными медикаментозными средствами (дезинтоксикация, седативная терапия, витаминотерапия).

Для оценки влияния предшественника восстановленного глутатиона (препарат «Глутоксим») на динамику содержания мочевой кислоты были сформированы группы больных, у которых в лечении, дополнительно к стандартной схеме, использовали «Глутоксим», который вводили в течение 10 суток с момента поступления пациентов в стационар, внутривенно, в дозе 15 мг в сутки. Взятие крови у данных пациентов проводилось в 1 (группа А1+Г, n=10), 3 (группа А3+Г, n=10), 7 (группа А7+Г, n=10) и 10 (группа А10+Г, n=10) сутки лечения. Группу сравнения (группа К) составили 10 условно здоровых лиц аналогичной возрастной категории.

Определение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови проводилось с использованием набора реагентов компании «Вектор-Бест». Принцип метода основан на том, что мочевая кислота под влиянием уриказы окисляется кислородом воздуха с образованием углекислого газа, аллантоина и пероксида водорода. Последний при взаимодействии с дихлоргидроксибензолсульфонатом в присутствии аминоантипирина образует хинонимин – окрашенный продукт. Интенсивность окраски реакционной смеси прямо пропорциональна концентрации мочевой кислоты в пробе. Содержание мочевой кислоты рассчитывали с учетом концентрации мочевой кислоты в калибраторе, равной 500, и выражали в мкмоль/л.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерных программ AnalystSoft Inc., Statplus, версия 5 и Microsoft Excel. В качестве основных характеристик описательной статистики применяли медиану (Ме), нижний 25-й (L) и верхний 75-й (Н) квантили (Me; L; H). Оценку статистической значимости различий проводили с использованием непараметрических критериев: Манна-Уитни (U) и Вилкоксона для связанных выборок (W) [7].

Результаты исследования и их обсуждение

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у больных алкоголизмом при развитии алкогольной абстиненции составил: в группе «А1» 331,6 (282,5; 349,2) мкмоль/л, что на 31,3 % (pU=0,0033) выше, чем в группе сравнения.; в группе «А3» 308,6 (296,5; 332,1) мкмоль/л, что также на 20,9 % (pU=0,0033) выше, чем в группе сравнения; в группе «А7» 274,8 (257,2; 249,9) мкмоль/л; в группе «А10» 276,9 (253,1; 299,6) мкмоль/л. Статистически значимых отличий от группы контроля в группах «А7» и «А10» не выявлено (pU=0,1294 и pU=0,1379, соответственно).

При введении предшественника восстановленного глутатиона в схему лечения пациентов в группе «А1+Г» сохраняется повышенным уровень мочевой кислоты на 17,4 % (pU=0,0252) по сравнению с контролем и составляет 299,6 (267,0; 321,8) мкмоль/л. В группах «А3+Г», «А7+Г», «А10+Г» содержание мочевой кислоты составило 270,7 (260,8; 291,3) мкмоль/л; 276,9 (256,2; 319,2) мкмоль/л; 282,2 (261,4; 304,8) мкмоль/л, соответственно. Достоверных статистических отличий в этих группах от группы сравнения не выявлено (pU=0,1041; pU=0,0588; pU=0,0640, соответственно).

Статистически значимых отличий в группах пациентов с использованием в схеме лечения предшественника восстановленного глутатиона от групп больных, получавших стандартную терапию, при применении критерия Вилкоксона выявлено не было (pW=0,3081; pW=0,0858; pW=0,4755; pW=0,8127, соответственно).

Соединения эндогенного характера можно отнести к группе антиоксидантов в том случае если: 1) для вещества характерно наличие высокой концентрации в тканях и/или биологических жидкостях; 2) молекулы предполагаемого антиоксиданта способны связываться с соединениями, обладающими прооксидантными свойствами; 3) в результате реакции формируются менее химически агрессивные структуры [8, с. 615-631] .

После утраты в филогенезе клетками организма человека возможности образовывать аллантоин из-за прекращения синтеза фермента уриказы (уратоксидазы) [9, с. 78] и потери способности формировать аскорбиновую кислоту [10,с. 53] концентрация мочевой кислоты в крови стала значительно более высокой по сравнению с другими видами животных.

Реализация антиоксидантного действия мочевой кислоты обеспечивается ее присутствием в плазме крови на 98% в виде натриевой соли в состоянии диссоциации. В результате чего отмечается нахождение мочевой кислоты в кров, моче в виде одновалентного урат-аниона, который обладает повышенной стабильностью и не дает каскада цепных реакций образования перекисных радикалов [5, с. 284].

Умеренное потребление слабоалкогольных напитков не коррелирует с высокой концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови [11, c. e97646] и даже может вызывать снижение ее концентрации при экспериментах с оценкой влияния этанола на биохимические показатели крови [12, с. 408].

Отмечается, что хроническая алкогольная интоксикация ассоциирована с повышением содержания уратов в сыворотке крови вследствие: а) усиленного распада адениловых нуклеотидов с образованием предшественников мочевой кислоты [13, с. 457], [14, с. 477], б) ингибирования их экскреции с мочой [15, с. 3369], в) развития кетоацидоза [16, с. 35] с последующей г) интенсификацией формирования молочной кислоты и возникновением лактат-ацидоза, в результате которого проявляется антиурикозурическое действие лактата – подавление постреабсорбционной секреции уратов в проксимальных почечных канальцах [17, с. 563].

Понижение секреции уратов могут развиваться в условиях нарушения окисления клетками масляной кислоты с образованием кетоновых тел, которые вытесняют мочевую кислоту из связи с котранспортерами мочевой кислоты и органических анионов и переносятся в первичную мочу, а мочевая кислота эпителия проксимальных канальцев.

Повышение уровня мочевой кислоты в ранние сроки развития алкогольной абстиненции могут быть рассмотрены с положительной стороны в аспекте реализации мочевой кислотой своей антиоксидантной функции, связанной с активностью в отношении различных свободнорадикальных субстанций [18, с. 58]. Дальнейшее возвращение содержания мочевой кислоты к данным контрольной группы может обусловлено тем, что активные формы кислорода окисляют мочевую кислоту с образованием аллантоина [19, с. 720], [20, с. 667].

Повышение содержания метаболитов в межклеточной среде многоклеточного организма (в том числе, мочевой кислоты) предполагает запуск и реализацию биологической функции эндоэкологии – поддержания «чистоты» межклеточной среды – для предотвращения превышения соответствующей нормы для того или иного параметра. «Замусоривание» (littering) межклеточной среды предопределяет необходимость удаления ненужных веществ по механизму усиления гломерулярной фильтрации, что отражено в лабораторном тесте микроальбуминурии. Предполагают, что сопряженность данных процессов связана с увеличением давления крови в пуле внутрисосудистой жидкости (артериального давления); следующего вслед за этим усилением клубочковой фильтрации и нарушением полной реабсорбции альбумина из первичной мочи [5, c. 32,33].

Как при повышении содержания мочевой кислоты в крови отмечаются позитивные корреляции с увеличением концентрации С-реактивного белка [5, с. 295], развитием микроальбуминурии [21, с. 458], повышением артериального давления [22, с. 1466], так и при алкоголизме выявляется активация острофазовых белков [23, с. 309], выделение в составе мочи белков [26, с. 464] и симптомы артериальной гипертонии [25, с. 346].

Таким образом, можно предполагать, что в условиях алкогольной зависимости происходят определенные изменения в плане выполнения организмом по крайней мере биологических функций трофологии эндоэкологии.

При использовании в схеме лечения предшественника восстановленного глутатиона соответствие концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты значениям группы сравнения происходит раньше. Вероятно, это изменение может быть связано с тем, что в результате превращения препарата при участии глутатионредуктазы образующийся восстановленный глутатион «берет на себя» определенную часть антиокислительной защиты, а повышенное количество мочевой кислоты в крови элиминируются реализации биологической функции эндоэкологии в биологической реакции экскреции.

1. Григорьев Ю.А., Баран О.И. Последний антиалкогольный эксперимент в СССР и его медико-демографические последствия в Западной Сибири с дистанции в тридцать лет // Современные научные исследования и инновации. 2015. № 7 [Электронный ресурс]. URL: http://web.snauka.ru/issues/2015/07/56045 (дата обращения: 17.10.2016).
2. Зюкин Д.А., Киенко Ю.А. Оценка изменений численности наркозависимых и алкоголезависимых в Российской Федерации // Современные научные исследования и инновации. 2016. № 4 [Электронный ресурс]. URL: http://web.snauka.ru/issues/2016/04/67551 (дата обращения: 17.10.2016).
3. Пестерева Ю.С., Чекмезова Е.И. Уголовно-правовые меры противодействия подростковому алкоголизму // Вестник Омской юридической академии. ‒ 2015. ‒ № 1 (26). ‒ С. 44-47.
4. Зезеров Е.Г. Биохимические механизмы острого и хронического действия этанола на организм человека // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. ‒ 1998. ‒ № 2. ‒ С. 47-55.
5. Титов В.Н. Биологические функции (экзотрофия, гомеостаз, эндоэкология), биологические реакци (экскреция, воспаление, трансцитоз) и патогенез артериальной гипертонии. – М. Тверь: ООО Издательство «Триада», 2009. – 440с.
6. Кошкина Е.А., Киржанова В.В. Проблемы распространенности болезней зависимости и основные направления совершенствования наркологической помощи в России // Вопросы наркологии. – 2013. – №6. – С. 10 – 26.
7. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Издательство РАМН; 2008.
8. Becker B. Towards physiological function of uric acid // Free Radic. Biol. Med. – 1993. – V. 14 (6). – P. 615–631.
9. Wu X. Two independent mutational events in the loss of urate oxidase / X. Wu, D. Muzny, C. Lee // J. Mol. Evol. – 1992. – V. 34. – P. 78–84.
10. Benzie I. Evolution of antioxidant defence mechanisms // Eur. J. Nutr. – 2000. – V. 39. – P. 53–61.
11. Stiburkova B. Metabolic syndrome, alcohol consumption and genetic factors are associated with serum uric acid concentration / B. Stiburkova, I. Pavlikova, J. Sokolova, V. Kozich // PLoS One. – 2014. – V. 9 (5). – P. e97646.
12. Osaki A. Beneficial effect of a low dose of ethanol on liver function and serum urate in rats fed a high-fat diet / A. Osaki, Y. Okazaki, A. Kimoto, H. Izu, N. Kato // J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo). – 2014. – V. 60 (6). – P. 408–412.
13. Faller J. Ethanol induced alterations of uric acid metabolism / J. Faller, I. Fox // Adv. Exp. Med. Biol. – 1984. – V. 165 (A). – P. 457–462.
14. Drum D. Elevation of serum uric acid as a clue to alcohol abuse / D. Drum, P. Goldman, C. Jankowski // Arch. Intern. Med. – 1981. – V. 141. – P. 477–479.
15. Yamanaka H. Alcohol ingestion and hyperuricemia // Nihon Rinsho. – 1996. – V. 54 (12). – P. 3369–3373.
16. Yamamoto T. Effect of ethanol on metabolism of purine bases (hypoxanthine, xanthine, and uric acid) / T. Yamamoto, Y. Moriwaki, S. Takahashi // Clin. Chim. Acta. – 2005. – V. 356 (1-2). – P. 35–57.
17. Sharpe C. A case-control study of alcohol consumption and drinking behavior on patients with acute gout // Can. Med. Assoc. J. – 1984. – V. 131. – P. 563–567.
18. Ames B. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant and radicalcaused aging and cancer: a hypothesis / B. Ames, R. Cathcart, E. Schwiers, P. Hochstein // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. – 1981. – V. 78. – P. 58–68.
19. Volk K. Electrochemistry/thermospray/tandem mass spectrometry in the study of biooxidation of purines / K. Volk, M. Lee, R. Yost, A. Brajter-Toth // Anal. Chem. – 1988. – V. 60 (7). – P. 720–722.
20. Chełchowska M. The effect of tobacco smoking during pregnancy on concentration of uric acid in matched-maternal cord pairs / M. Chełchowska, J. Ambroszkiewicz, J. Gajewska, T. Laskowska-Klita, J. Leibschang // Przegl. Lek. – 2007. – V. 64 (10). – P. 667–670.
21. Bellomo G. Microalbuminuria and uric acid in healthy subjects / G. Bellomo, P. Berardi, P. Saronio, C. Verdura, A. Esposito, A. Laureti, S. Venanzi, F. Timio, M. Timio // J. Nephrol. – 2006. – V. 19 (4). – P. 458–464.
22. Zoccali C. Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension / C. Zoccali, R. Maio, F. Mallamaci, G. Sesti, F. Perticone // J. Am. Soc. Nephrol. – 2006. – V. 17 (5). – P. 1466–1471.
23. Averina M. C-reactive protein and alcohol consumption: Is there a U-shaped association? Results from a population-based study in Russia. The Arkhangelsk study / M. Averina, O. Nilssen, V. Arkhipovsky, A. Kalinin, J. Brox // Atherosclerosis. – 2006. – V. 188 (2). – P. 309–315.
24. Uehara S. Relationship between alcohol drinking pattern and risk of proteinuria: The Kansai Healthcare Study / S. Uehara, T. Hayashi, K. Kogawa Sato, S. Kinuhata, M. Shibata, K. Oue, H. Kambe, K. Hashimoto // J. Epidemiol. – 2016. – V. 26 (9). – P. 464–470.
25. Miller P. Excessive alcohol consumption and hypertension: clinical implications of current research / P. Miller, R. Anton, B. Egan, J. Basile, S. Nguyen // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2005. – V. 7 (6). – P. 346–351.

Все статьи автора «Ефременко Евгений Сергеевич»