Введение 

Известно что, в настоящее время одной из наиболее распространённых па­тологий щитовидной же­ле­зы (ЩЖ) млекопитающих являются её дисфункция – гипотиреоз (ГПТ) – кли­­нический синд­­ром, вызванный длительным, стойким недостатком тиреоидных гор­мо­нов (ТГ) в орга­низ­­­ме, сопровождающийся снижением их биологи­чес­ко­го эф­фек­та на тка­невом уров­не [1]. Име­ют­ся тя­­жёлые ос­лож­­не­ния, та­­­кие как кретинизм, сердечная не­дос­таточность, выпот в сероз­ные по­лос­ти, вто­­ричная адено­ма гипофиза. Наиболее часто ГПТ раз­ви­ва­ется в ис­хо­де ауто­им­­мун­но­го тиреоидита, реже – после резекции ЩЖ и те­ра­пии ра­дио­­­активным ¹³¹I. Большую редкость представляет ГПТ, раз­­вив­шийся в исходе под­­­ост­ро­го, фиброзирующего и специфических тиреоиди­тов, а так­же стойкий ГПТ в резуль­та­те лечения диффузного токсического зо­ба ти­рео­ста­­­тиками. Мож­­­но выде­лить врождён­ные и приобретенные формы ГПТ. При­­­­чиной врождённого ГПТ, встречающегося с часто­той 1 слу­­чай на 4-5 ты­сяч новорожденных являются: аплазия и дисплазия ЩЖ, эн­­де­ми­­чес­­­кий зоб, врож­дён­ный дефицит ТТГ, синдром пе­ри­фе­­­ри­ческой резистен­т­нос­ти к ТГ – ка­зуистика [2]. Несмотря на такую рас­п­ро­ст­ра­нён­ность, ГПТ часто длительное время не вы­является. Это отчасти обуслов­ле­но тем, что за­бо­левание имеет постепенное начало и стертые не­специфические симп­то­мы, которые расцениваются вначале как результат пе­ре­уто­мления, других за­бо­ле­ваний, беременности. Гормоны ЩЖ ре­гу­ли­руют энергетический обмен в ор­га­низме и при ГПТ замедляются все об­мен­ные процессы. ГПТ может сопро­вож­даться малокровием – анемией. Это придает коже бледный и сле­г­ка желтоватый отте­нок. При ГПТ по­вы­ша­ется уровень холестерина в кро­ви, что может способствовать раз­ви­тию атеросклероза. У большинства женщин с ГПТ наблюдается расстройства менст­ру­аль­ной функции, у мужчин – эрек­­тиль­ная дисфункция. Лицам, страдаю­щим ГПТ, необ­хо­ди­мы вита­ми­ны, ми­нералы, аминокислоты, поли­нена­сы­щен­­ные жирные кислоты, про-биотики/пре­­био­тики, клетчатка, ферменты, орга­но­те­­ра­пия, лекарст­вен­ные растения и ор­то­­мо­­ле­кулярные комплексы [3]. Этиологическое лечение ГПТ возможно далеко не всегда и почти неэффективно. В редких случаях этиологическое лечение может оказать положи­тель­ный эффект. Так своевременная противовоспалительная терапия при инфекционно-вос­палительном поражении гипоталамо-гипофизарной области может привести к вос­ста­нов­лению тиреотропной функции гипофиза. Обратимым может быть лекарственный ГПТ [4 – 6].

Гормоны ЩЖ – ТГ: Т3 и Т4 играют важную роль в деятель­но­сти ряда жизненно важ­ных функций организма, в частности, в ре­гуляции обмена ве­­ществ путём стаби­ли­за­ции внутренней среды жи­во­го ор­га­низ­ма. Немаловаж­ная роль принадлежит гормонам ЩЖ влияю­­щим непосред­ственно на дея­­тельность нервной клетки, как, например, на её транс­портные системы, на мо­ле­кулярные ме­­ханизмы кле­точ­ной де­я­­тель­нос­ти, а так­­же на центральную нервную систему в целом в пе­ри­од её развития. Характерной осо­­беннос­тью ТГ явля­ет­ся присутст­вие в их мо­ле­­ку­ле в ка­чест­ве обя­за­тель­­но­го ком­по­нен­та йода, ре­гу­лярно поступающе­го в ор­г­а­­­низм с пи­щей и во­дой в виде йо­­ди­дов, кото­рые в дальнейщем под­вер­гаются окис­ле­­­нию до йо­да. Пос­­­ледний включается в молекулу белка, об­ра­зуя мо­но­­йод­ти­ро­зи­ны и ди­­йод­ти­ро­зи­ны. Конден­­­сация двух молекул дийодтирозина с потерей одного ос­­татка – ала­ни­на при­во­дит к об­ра­зов­а­нию ТГ: Т4, а при сое­ди­не­нии мо­ле­кулы ди­­­­йодтирозина с моле­ку­лой монойодтирозина об­ра­зу­ет­­ся ТГ: Т3. При нор­маль­ном функцио­ни­ро­вании ЩЖ располагает боль­­­шим за­па­­­сом орга­нического йода в резуль­та­те чего её функция может дли­тель­но осущест­вляться нормально, даже при недостатке поступления йода из внешней сре­­ды. Однако в случае дли­тель­ного де­фицита йо­да в организме нару­ша­ет­ся нор­ма­льное функциони­ро­вание ЩЖ, приводящее к блокаде синтеза ТГ, что яв­ляется при­­чиной развития ГПТ-статуса со всеми пос­­­ле­дую­щи­ми не­га­тив­ными последствиями (на­руше­ние окислительных про­­­цессов и ми­не­раль­но­го обмена, и, прежде всего, обмена хло­­­ридов; снижение син­теза белков и про­­цессов обмена углеводов и жи­ров и др.). Из­вестно так­же, что мно­­гие яв­ле­­­ния, возникающие как следствие недостатка гор­мо­­нов ЩЖ, мо­гут быть устранены введением йодидов и ТГ [7].

Тиреотропный гормон гипофиза (ТТГ) – гликопротеидный гор­мон, стимули­рую­щий образование и секрецию гормонов ЩЖ (Т3 и Т4). Вырабатывается пе­ред­ней долей ги­по­физа, по химическому строению является гликопротеидным гормоном. Ана­лиз крови на ТТГ – не­об­ходимый этап в диагностике заболеваний ЩЖ, показывающий отк­лонение от нормы: ТТГ – пониженный или повышенный ТТГ. Если результат гормо­наль­но­го ана­ли­за – пониженный, это дает врачу повод заподозрить ГПТ, тяжелые психические забо­ле­ва­ния, недостаточность функции надпочечников, различные опухоли (опухоль гипо­фи­за и др.). Повышенный ТТГ может возникать как следствие физической нагрузки и приема не­ко­­­торых медицинских пре­па­ратов (противосудорожных средств, рентгеноконтрастных средств и др.). Низкий ТТГ мо­жет быть признаком гипертиреоза, травмы гипофиза, сни­же­ния функции гипофиза. Анализ помогает вы­явить скрытый ГПТ, зоб, миопатию, ­деп­рессию, бесп­ло­дие, импотенцию и сни­же­ние либидо, гиперпролактинемию [8].

Исходя из рассмотрения сис­те­мы ней­ро­эн­докрин­ной регуляции клетки, из­вест­но, что дан­ную сис­те­му помимо ТГ и сте­ро­и­дных гормонов, составляют также нейро­ме­ди­аторы (НМ), одним из ко­торых яв­л­яется аце­тил­холин (АХ), являющийся одним из эфиров хо­лина [9]. Иссле­до­ва­ния [10] свидетельствуют о том, что в кор­ре­ги­ро­вании сома­ти­чес­ких и ней­ро­ген­ных нару­ше­ний не­вто­ро­с­те­­пенна роль эфи­­ров и амидов холина, заслужи­ваю­­щих су­ще­с­т­вен­ного вни­ма­ния с точ­­­ки зрения особенностей их син­­­теза и биологичес­­кой ак­тив­ности. Вмес­те с тем про­­­дол­­жа­ют отсутствовать сведения относи­тель­но дей­ствия эфи­­ров и амидов хо­­ли­на на из­ме­не­ние по­ка­зателей ТТГ, общего Т3 и Т4 в крови у крыс раз­­лич­ных возрастных групп при пато­ло­гиях ЩЖ типа ГПТ. Учитывая вышесказанное, нами, в данных сериях научных исследований проведено изу­че­ние действия холинового эфира N-(4-бромбензоил)-α,β-дегидрофенилаланина, отно­ся­щегося к эфирам холина, на изменение показателей ТТГ, общего Т3 и Т4 в крови у двенадцатиме­сяч­ных крыс при экс­пери­ментальном ГПТ.

Материал и методы 

 Исследования проведены на 50 двенадцатимесячных крысах-самцах (линии Вис­тар, массой 230 – 250 г.), так как они удобны для массовых экспе­ри­мен­тов и у них по срав­нению с со­ба­ка­ми, кошками, кро­ли­ка­ми отмечается боль­шая интен­сив­ность фи­зио­ло­ги­ческих показате­лей, про­текающих в зна­чи­­тель­но более короткие про­ме­жут­ки вре­ме­ни, что яв­ляется весьма при­ем­ле­мым для ближай­ших и в особенности от­да­лён­ных наб­лю­де­ний, свя­зан­ных с изу­че­нием сос­тоя­ния восста­но­­ви­тель­­ных процессов. ГПТ вызы­вал­ся пу­тём прове­де­ния ти­ре­о­ид­эк­то­мии. Тиреоид­эк­томия осу­щест­­влялась по сле­дующему алгорит­му. Для про­ве­­де­ния опе­ра­ции кры­сы под эфир­ным нар­ко­зом фик­сировались в положении на спи­не. Дос­туп к ЩЖ осу­щест­влялся через разрез кожи в об­лас­ти шеи длиной около 3,5 – 4 см. Затем об­на­­жа­лась ЩЖ, про­изводили от­пре­­па­ровку 2/3 её части с сохра­не­ни­ем пара­щи­то­вид­ных же­лёз и с по­мощью ост­рых ножниц до­ли от­се­ка­лись, после чего под каждую из них под­води­лись лигатуры. Раны послойно заши­ва­лись. Жи­­вот­ные хорошо переносили опе­ра­цию и спус­тя 0,5 – 1 час после опе­­рации под­хо­ди­ли к корму и воде. Тиреоидэктомия в дан­ных сериях экс­пе­ри­­мен­тальных ис­следований была про­ведена у 40 крыс. Животные были раз­делены на 3 под­опытные груп­­пы: 1) ин­тактные жи­­вотные – 10 эк­земп­ляров; 2) животные с ГПТ, не по­лу­чав­ших каждо­днев­ных инъек­ций хо­линового эфира N-(4-бромбензоил)-α,β-дегидрофенилаланина (ХЭФ) – 10 экземпляров; 3) живот­ные с ГПТ, получавшие ХЭФ в дозе 200 мкг/кг массы тела в те­чение 14 дней – 30 эк­земп­ля­ров.

После тиреоид­эк­то­мии и окончания дачи ХЭФ у всех 50 крыс была проведена де­ка­пи­та­ция и сбор крови. В сы­во­­рот­ке с помощью им­муно­фер­мент­но­го метода определя­лась кон­цент­рация ТТГ, об­щего Т3 и Т4.

Полученные данные подвер­га­лись статистической обработке в системе Statistica for Windows, с применением распределе­ния Пуассона и критерия Пирсона.

Результаты и обсуждение 

 Тиреоидэктомия у крыс 2 подопытной группы приводила к возникновению у них характерных сдвигов в содер­жа­нии ТТГ и ТГ в крови, которые от­ра­жа­ли возникновение у них состояния ГПТ. Как видно на рисунке 1, Б – тиреоидэктомия при­во­дила к шестикратному повышению содержания ТТГ (на 600 %) в сыворотке крови у крыс данной под­опыт­ной группы; содержание общего Т3 понижалось на 84, 6 % по сравнению с ин­тактными жи­вотными (рис. 1, А); содержание же общего Т4 понижалось на 90, 6 %, соот­вет­ственно. После введения ХЭФ в дозе 200 мкг/кг массы тела в течение 14 дней у крыс 3 под­­о­пыт­ной группы были отмечены следующие показатели: содержание ТТГ в крови соста­ви­ло 171,4 % по сравнению с нормой принятой за 100 % (рис. 1, А); содержание общего Т3 сос­­та­ви­ло 107,6 %; содержание общего Т4 составило  86, 0 % (рис. 1, В).

Полученные данные свидетельствуют о том, чти применение ХЭФ в данной дозе значительно снижало содержание ТТГ, Т3 и Т4 у гипотиреоидных двенадцатимесячных крыс, однако, вероятно, в дальнейшем целесообразно исследование более низких доз ХЭФ в данной возрастной группе. В случае ТТГ – после применения данной дозы ХЭФ показатели превышали норму на 71, 4 %; в случае Т3 – наблюдалось превышение показателей на 7, 6 %; в случае же Т4 – показатели практически подходили к норме.

Полу­чен­ные результаты могут быть учтены в кли­нической прак­ти­ке, при прогнози­ро­ва­нии течения и исхода функционального вос­ста­нов­ле­ния у лиц с патоло­ги­ей ЩЖ, такой, как ГПТ. Представленный анализ недавних изучений нейропротекторных агентов, антиокси­дан­тов, стволовых кле­ток, вак­цин, различных хирургических техник позво­ляют зак­лю­чить, что нуж­ны новые эффективные средства для лечения экспериментальной патологии ЩЖ крыс типа ГПТ [9]. Несмотря на интенсивные исследования, следует отметить фак­тическую бе­­­з­ус­­пеш­ность сов­ре­мен­ных достижений при попытках терапии спе­ци­фического забо­ле­ва­ния ЩЖ типа ГПТ, как правило, при­во­дя­щего к тяжелой инвали­ди­за­ции.  С учё­том мульти­фак­­тор­ной и мультифазной модели развития патологий ЩЖ, таких как ГПТ, эф­фек­тив­ным мо­жет стать нейропротекторная стратегия терапии синтетическими производными холи­на, типа ХЭФ [10].

1. Carter C. R., Cao L., Cawai H., Smith P. A., Dryden W. F., Raftery M. A., Dunn S. M. Chain length dependence of the interactions of bisquaternary ligands with the Torpedo nicotinic acetylcholine receptor. J. Biochem. Pharmacol., 2007, № 73, v. 3, pp. 417 – 426.
2. Behrend E. N. Update on drugs used to treat endocrine diseases in small animals. J.  Vet. Clin. North. Am. Sm,all. Anim. Pract., 2006, № 36, v. 5, pp. 1087 -1105.
3. Bottcher C., von Roepenack – Lahaye E., Schmidt J., Clemens S., Scheel D. Analysis of phenolic choline esters from seeds of Arabidopsis thaliana and Brassica napus by capillary liquid chromatography/electrospray- tandem mass spectrometry. J. Mass spectrum., 2009, № 44, v. 4, pp. 466 – 476.
4. Eibl K. H., Lewis G. P., Betts K., Linberg K. A., Gandorfer A., Kampik A., Fisher S. K. The effect of al­kyl­phosphocholines on intraretinal proliferation initiated by experimental re­t­inal detachment. J. Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 2007, № 48, v. 3, pp. 1305 – 1311.
5. Maestro B., Gonzalez A., Garcia P., Sanz J. M. Inhibition of pneumococcal choline-binding proteins and cell growth by esters of bicyclic amines. J. FEBS, 2007, № 274, v. 2, pp. 364 – 376.
6. Sarda A. K., Kapur M. M. Thyroid surgery in an area of iodine deficiency. J. Head Neck., 2005, № 27, v. 5, pp. 383 – 389.
7. Ma Q, Kuang A. Advance of researches on thyroid tissues autotransplantation and embryonic stem cell transplantation in therapy of hypothyroidism. J. Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi., 2008, № 25, v.5, pp. 1212 – 1230.
8. Ogbera A. O., Ekpebegh C., Eregie A., Kuku S. F. The role of radioactive iodine usage in the management of thyroid disorders with emphasis on sub-Saharan Africa. West Afr. J. Med., 2008, № 27, v. 4, pp. 211 – 217.
9. Lania A., Giavoli C., Ferrante E., Beck-Peccoz P. Central hypothyroidism and growth hormone treatment: clinical care. J. Endocrinol. Invest., 2008, 9 Suppl, pp. 66 – 70.
10. Scarpa V, Kousta E, Tertipi A, Vakaki M, Fotinou A, Petrou V, Hadjiathanasiou C, Papathanasiou A. Treatment with thyroxine reduces thyroid volume in euthyroid children and adolescents with chronic autoimmune thyroiditis. J.  Horm Res Paediatr., 2010, № 73, v. 1, pp. 61 – 67.

Все статьи автора «Хачатрян Тигран Сергеевич»