Целью работы является предложение математического способа   моделирования  взаимосвязи между динамикой двух биологических показателей. Предложенный способ  должен решать присущие области применения проблемы отсутствия сведений относительно формы функциональной аппроксимации каждого из показателей и неполноты данных, получение которых зачастую  связано с объективными трудностями.

Результаты исследования. Был разработан алгоритм и применён для калибровки модели в конкретной области – при исследовании зависимости эффективности лечения препаратом иматиниб от наличия перерывов в его осуществлении. Алгоритм  калибровки включает следующие шаги.

1. По данным наблюдений имеем k=1…T элементов динамического ряда y(t),  за оценку dy(t)/d(t) при t=k примем величину : dy⁰(t)=y(k)-y(k-1). Рассчитаем элементы универсумов E_y={ey_j} и E_t={et_i}. В качестве элементов принимаются упорядоченные по возрастанию границы интервалов заданной длины, на которые разбивается область возможных значений dy и t соответственно.

2. По данным выборки рассчитываются элементы матрицы нечёткого перехода R. R_ij соответствует   доле в общем числе  значений dy⁰   на отрезке [et_i-1 , et_i] таких значений, которые принадлежат отрезку   [ey_j-1,ey_j].

3. Рассматривая  ряд значений {R_ij, i=1..M} как    динамический ряд наблюдённых  значений некоторой неизвестной функции g(i),i=1..,M, методами математической  статистики аппроксимируем её полиномом 4-й степени fp(t), таким, что при t=i/M*T, fp(t)=g(i). В итоге в качестве функции f^y(t), аппроксимирующей dy/dt получаем формулу:

Заметим, что хотя  4-я степень полинома не всегда даёт точное приближение, однако взвешенная по ey_j сумма полиномов 4-й степени  обеспечивает требуемую точность во всех рассмотренных нами конкретных случаях, когда такое приближение давала процедура нечёткого перехода, которая сама даёт весьма близкое приближение.  В то же время, очевидно, что формула (1) получена в соответствии с логикой и алгоритмом нечёткого вывода.

Пример практического применения. Предложенный способ калибровки модели применим для  обработки данных и подтверждения выводов исследования [1]  относительно роли перерывов в лечении иматинибом. В данном исследовании влияние  перерывов, которые описываются качественной  величиной (есть-нет),   оценивается с помощью  таких показателей  как  вероятность наступления в заданный момент времени цитогенетического и молекулярного ответов. Нас интересовал только полный цитогенетический ответ (ПЦГО) и связанные с этой частью исследования данные.  Статистической базой является  вероятность достижения ПЦГО , которая рассчитана на определённые  моменты времени  с точностью до интервала, величина интервала варьирует от 0 до 67% от  вероятности. По данным, приведённым в [1], применяя предложенный   способ,  были построены модельные функции  зависимости вероятности достижения ПЦГО  от времени  для двух случаев – при наличии и при отсутствии перерывов в лечении.  Следует отметить следующее  обстоятельство.  Поскольку  разброс выборочных данных    велик относительно разброса  значений функции , то прямое использование  выборочных оценок производной  может дать неправильный результат и  поэтому было использовано усреднение и вычисление скользящего среднего для n производных , рассчитанных  в последовательные моменты времени как разница подверженных случайному разбросу в заданных интервалах величин.  Эти проблемы не возникают при точечных, а не интервальных данных. Модельные значения  функции y рассчитаем по формуле y⁰(t)=y⁰(t-1)+f^y(t). Значения y(t), где t – изменяется непрерывно, рассчитывается посредством кусочно-линейного приближения.     В результате расчётов было получено приближённое описание производной вероятности достижения ПЦГО  для двух случаев (с перерывами лечения x⁰(t) и без перерывов y⁰(t)):

f^y(ti) =-0,000007ti⁴+0,0002ti³-0,0021ti²+0,0055ti+0,0156,      R²(y,y⁰)=0.987;   (2)

f^x (ti)=0,000004 ti⁴-0,0001ti³+0,0006ti²-0,0013ti+0,0127,          R²(x,x⁰)=0,99.    (3)

E_y={0,004;0,012;0,019} , E_y={0,003,008,013} , E_t={0,25T, 0,5T, 0,75T,T}

Выводы. Вывод, сделанный в [1] относительно определенного и существенного влияния перерывов в лечении, подтверждается. Уравнения  (2) и (3) позволяют построить приближение функции dy/dx – функцию df(t), расчёты показали, что эта функция возрастает и затем снижается, точка перегиба соответствует моменту, указанному  в [1, стр.829] как  наиболее показательный :“Особенно заметно влияние перерывов в течение первого года терапии. Так, у пациентов с перерывами продолжительностью более 30 дней вероятность достижения БЦГО и ПЦГО после 6 и 12 месяцев терапии в 2 раза меньше, чем у пациентов без перерывов.”

Заметим, что наибольшую полезность предложенный способ имеет в ситуации, когда динамика показателей может быть различной и меняться, но неизменно соотношение между характером динамики одной величины и другой. В этом случае данные не позволят построить аппроксимацию зависимости от показателя каждого показателя, но позволят построить такую аппроксимацию сразу для fd(t), и это знание при  возможности управления показателем x позволит целенаправленно влиять на y. Поскольку fd(t)=dy/dx, то y  определяется интегрированием уравнения   dy/dt=fd(t)*dx/dt=f(t).

Заключение.  Современный математический аппарат, такой как нечётко-множественное моделирование, получил широкое распространение во многих областях и , с нашей точки зрений, может быть с успехом применён в моделировании биологических процессов.