Адаптация организма к постоянно изменяющимся условиям среды (внешним и внутренним) – безостановочно происходящий процесс приспособления организма к данным изменениям, призванный сохранять в нем гомеостатическое равновесие. Физиологический смысл адаптации заключается именно в поддержании показателей гомеостаза и, соответственно, жизнеспособности организма практически в любых условиях, на которые он в состоянии адекватно реагировать [1, с. 32-37].

В настоящее время известно, что усиленная мышечная деятельность оказывает влияние на структурную организацию всех органов и систем организма человека и экспериментальных животных. Именно на основе изучения структурного следа адаптации к физическим нагрузкам и сложились в основном общие фундаментальные представления о структурных основах гомеостаза, роли внутриклеточных механизмов в процессах компенсации и приспособления [2, с. 23-27]. Адаптация к физическим нагрузкам включает в себя полезные реакции, связанные с перестройкой регуляторных механизмов; мобилизацией и использованием функциональных резервов; созданием специальной функциональной системы адаптации. По мере роста адаптированности организма увеличивается взаимодействие этих систем, их интеграция.  Основополагающим элементом адаптации организма к действию чрезвычайного по силе раздражителя (в т.ч. интенсивной физической нагрузке) является реакция напряжения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [3]. Именно эта система призвана приводить все системы организма к адекватному режиму функционирования. По мнению М. Ю. Яковлева, именно эта система ответственна за регуляцию концентрации кишечного липополисахарида (ЛПС) в общем кровотоке, так как она ответственна за объем сброса портальной крови по шунтам (минуя печень, которая элиминирует весь поступающий в нее эндотоксин) в системную гемоциркуляцию [4, с. 98-109]. До недавнего времени никто из исследователей не предполагал возможность участия этого очень мощного неспецифического мультипотентного активатора в процессах адаптации, хотя уже давно известна его способность активировать протеинкиназу С, снимающую репрессию с генома, и относительно недавно обнаружена способность эндотоксина (ЭТ) реагировать с Toll-like рецепторами, ответственными за активность врожденного иммунитета. Сила и время действия любого активатора должны ограничиваться физиологическими рамками, в противном случае он может трансформироваться в патогенный фактор и быть непосредственной причиной истощения резервных возможностей органов и систем, развития их недостаточности (в т.ч. вторичного иммунодефицита).

Эндотоксином называют липополисахарид (ЛПС) внешней мембраны клеточной стенки грамотрицательных бактерий. В отличие от экзотоксинов ЛПС выделяется во внешнюю среду в основном при разрушении бактериальных клеток.

До недавнего времени считалось, что неповрежденная слизистая толстой кишки здорового человека является достаточно надежным барьером, предотвращающим попадание ЛПС в кровоток в больших количествах [5, P.43-48]. Исследования, проведенные под руководством М. Ю. Яковлева в лаборатории патологической анатомии экстремальных состояний Института морфологии человека АМН СССР [6], впервые установили факт присутствия кишечного ЛПС в общем кровотоке практически здоровых людей, младенцев и их матерей [7, с.67-68; 8, с. 131-137]. Применение иммуноферментного анализа (ИФА) позволило показать, что в тонких мазках крови здоровых людей обнаруживается около 3-4% полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), связавших ЛПС в кровотоке. Кроме того, еще около 5% ПЯЛ способны связывать ЭТ in vitro при обработке мазков препаратом ЛПС, т.е. у здоровых людей имеются резервы связывания эндотоксина гранулоцитами [9, с. 77-84; 10, с.76-79].

Последствия взаимодействия ЛПС с клетками макроорганизма обусловлены, в первую очередь, его концентрацией. При физиологических дозах ЭТ вызывает умеренную активацию клеток и систем [4, с. 98-109]. С увеличением концентрации он может вызывать гиперактивацию, которая характеризуется усиленной продукцией туморнекротизирующего фактора и ряда других медиаторов, усиленной активацией системы комплемента и факторов свертывания крови. Проявлением патогенных эффектов ЛПС являются диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС), эндотоксиновый шок и последующая острая полиорганная недостаточность [11, с. 127-128;  12, P. 431;  13, P. 371].

Гиперактивация клеток при экспериментальной эндотоксиновой агрессии (ЭА) может вызывать накопление в клетках продуктов перекисного окисления липидов и апоптоз [14, P. 540-545]. Гибелью клеток может заканчиваться также взаимодействие сорбированного на поверхности клеток ЛПС с антителами и комплементом. Эти механизмы могут приводить к развитию многих событий, имеющих место при ЭА, в частности, к возникновению локальных повреждений эндотелия, уменьшению  количества лейкоцитов и тромбоцитов, а также к развитию гломерулонефрита, ДВС и другой органопатологии [15, с. 76-79].  В повреждении различных органов при ЭА участвуют также гиперактивированные эндотоксином гранулоциты [16,  с. 4-6].

Еще одним фактором, способствующим развитию ДВС, является снижение экспрессии антикоагулянта (протеина С) на эндотелиальных клетках [17, P. 95-111]. В поврежденном эндотелии отсутствует тромбомодулин, что приводит к дефициту белка С, который является причиной прогрессирования тромбообразования и тромбоэмболии. После введения ЛПС она значительно увеличивается через 30 минут и продолжается в течение 4 часов. Протеинкиназа С снимает репрессию с генома, тем самым запуская пролиферативный процесс [18, P. 79-89]. Эффекты повышения тромбогенной активности эндотелиальных, гладкомышечных и адвентициальных клеток сосудистой стенки связаны с повышением концентрации цитокинов: фактора некроза опухоли, интерлейкина-6 и интерлейкина-8 [18, P. 79-89].

В эксперименте продемонстрирована способность ЭТ вызывать бронхообструктивный синдром [19, P. 361]. Этот эффект опосредуется через выброс медиаторов и цитокинов: фактора активации тромбоцитов, туморнекротизирующего фактора, хемотаксических факторов С3а, С4а и С5а и простагландинов: ТХА₂, ТХВ₂, PGF и PGD₂ [20, P. 103].

Другим наиболее ярким проявлением ЭА является блокада системы фиксированных макрофагов печени, равно как и застой крови в портальной системе, и, возможно, шунтирование портального кровотока через печеночные и портокавальные анастомозы. У больных с заболеванием печени (циррозом, гепатитом) свободный ЛПС легко обнаруживается в периферической крови, и отмечаются повышенные титры антител к ЛПС [21, с. 80-87]. ЛПС потенцирует гепатотоксический эффект четыреххлористого углерода и алкоголя. Морфологические изменения в печени под воздействием эндогенного ЛПС заключаются в различной степени выраженности дистрофических процессов, вплоть до некроза гепатоцитов и слущивания звездчатых эндотелиоцитов в просвет синусоидов, появления воспалительных клеточных инфильтратов как по ходу синусоидов, так и в паренхиме, состоящей из ПЯЛ и лимфоидных клеток. Повреждение паренхиматозных клеток начинается с мембранных нарушений, возникающих вследствие активации липидом А каскада арахидоновой кислоты [22,  P. 200]. Гепатоциты могут принимать участие в процессе транспорта ЛПС, освобождаемого при гибели ЛПС-позитивных ПЯЛ, по направлению к желчным протокам. Спустя 3 часа после внутривенного введения ЭТ увеличивается количество лизосом с диффузным распространением их внутри паренхиматозных клеток, локализующихся вокруг желчных протоков. Полученные результаты исследований позволяют заключить, что у больных с заболеванием печени содержание ПЯЛ, способных связывать ЭТ грамотрицательных бактерий, снижено и может являться дополнительным фактором, усиливающим интоксикацию [23, с. 103-107].

Важным фактором воздействия ЭТ на макрофаги человека является развитие гиперлипидемии за счет увеличения окисленных липопротеидов низкой плотности. Это способствует трансформации моноцитов в активированные макрофаги с последующим превращением их в пенистые клетки. Макрофаги сами индуцируют окисление ЛПНП через высвобождение свободных кислородных радикалов и (или) активацию липооксигеназы. Так как макрофаги представляют собой эффектор единой системы иммунитета организма, а окисленные ЛПНП являются иммунногенным стимулятором, это способствует выработке антител с последующим формированием иммунных комплексов [24]. Эти иммунные комплексы через Fc-рецептор макрофага стимулируют накопление в клетках сложных эфиров холестерина, которые способствуют выработке цитокинов IL-1 и TNF-a. Цитокины пенистых клеток активируют эндотелиальные клетки, что ведет к росту экспрессии их тромбогенного потенциала, а также повышению образования эндотелиальных констрикторных факторов [25, P.499].

Можно заключить, что макрофаги, окисленные, десиалированные, гликозилированные ЛПНП; аутоантитела против модифицированных ЛПНП, усиливающие атерогенность липопротеидов и способствующие внутриклеточному накоплению липидов при образовании иммунного комплекса с исходно неатерогенными ЛПНП, играют определяющую роль в индукции атеросклероза [26,  с. 60-70].

Проникновение в субэндотелиальное пространство артерий атерогенных компонентов крови мЛПНП, анти-ЛПНП, а также иммунных комплексов – наиболее вероятно в тех участках сосудистой стенки, где нарушена барьерная функция эндотелия. Эндотелий определяет тонус гладкомышечных клеток сосудов посредством вырабатываемых сосудорасширяющих (эндотелийзависимый релаксирующий фактор) и сосудосуживающих (эндотелин, тромбоксан А₂, простагландин Н₂, ангиотензин II) факторов [27, P. 862].

Повреждающее действие ЭТ происходит за счет возникающего генерализованного дефекта клеточных мембран, включая повреждение мускариновых рецепторов. Усиленная адгезия ПЯЛ к эндотелиальным клеткам связана с усиленным функционированием адгезивных молекул Р-селектина и Е-селектина, а также межклеточной адгезивной молекулы – 1. Происходит интенсивное высвобождение клетками эндотелиоцитарного интерлейкина-1, фактора активации тромбоцитов, свободных кислородных радикалов, снижение образования оксида азота. С другой стороны, отмечается нарушение внутриклеточных механизмов регуляции, проявляющееся в уменьшении экспрессии ингибиторных G-белков, снижении метаболизма фосфоинозитолов, повышении активности протеинкиназы  С  [28, P. 143] и снижении синтеза L-аргинина.

Известно, что NO образуется из аминокислоты аргинин в результате реакции, которая катализируется ферментом NO-синтетазой [29, P. 343]. NO-синтетаза содержится в эндотелии и проявляет свою активность только в присутствии комплекса кальций-кальмодулин. NO, помимо эндотелия, синтезируется макрофагами, тромбоцитами, нейронами. Посредством NO осуществляется локальная ауторегуляция кровотока. Время полураспада NO или его компонентов в организме составляет несколько секунд, что определяет длительность реакций, опосредованных кратковременными изменениями локальных концентраций NO, который способен ингибировать агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов на стенках сосудов и обладает бактерицидным действием. Последнее действие связано с дефензинами (белками со структурой, насыщенной аргинином), которые обладают способностью встраиваться в липидный бислой наружной клеточной мембраны и вызывать резкий рост ее проницаемости для обычно немигрирующих через мембрану осмолей. В результате гипергидратация клеток служит причиной их цитолиза. NO способствует торможению пролиферации, а воздействие ЛПС увеличивает выработку IL-Ia, IL-Ib, TNF-a и TNF-b, вызывая экспрессию генов и запуская клеточную пролиферацию. Сниженное образование и повышенное разрушение NO также могут облегчать пролиферативные реакции и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток из мышечной оболочки в интиму сосуда.

Важно отметить, что ЭТ, повреждая стенку сосуда, затем стимулирует репарацию повреждений за счет активации синтеза ДНК и пролиферации гладкомышечных, эндотелиальных клеток в пораженных участках.

До настоящего времени роль кишечного ЛПС в механизмах адаптации к физическим нагрузкам обсуждалась очень незначительно. В научной прессе имеются немногочисленные, но весьма убедительные факты того, что срыв адаптации (с выраженными клиническими проявлениями) при интенсивных физических нагрузках сопровождается высокой концентрацией кишечного ЛПС в системном кровотоке и снижением титров антиэндотоксиновых антител [30, 31]. Очень важной представляется информация о том, что изначально (до нагрузки) высокие концентрации ЭТ являются фактором высокого риска развития дизадаптации. Вместе с тем, исследователи не рассматривали возможность участия кишечного ЛПС в обеспечении собственно адаптивных процессов.

Изучение возможной роли кишечного ЛПС в процессах адаптации до недавнего времени лимитировалось отсутствием необходимой для этого методической базы. Появление эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека [4, с. 98-109] и доступных методов определения концентрации ЭТ в сыворотке крови и оценки активности АЭИ [Патенты РФ №№  2011993, 2088936, 2093825] сняли эти ограничения, сделали возможным изучение роли кишечного ЛПС в механизмах адаптации и ее срыва. Эндотоксин может быть новым, относительно простым показателем оценки функциональных резервов организма человека при действии физических нагрузок и уровня здоровья в целом (особенно при использовании нагрузочных тестов).

1. Павлов С.Е., Кузнецова Т.Н., Афонякин И.В. Современная теория адаптации и опыт использования ее основных положений в подготовке пловцов // Теория и практика физической культуры.  2001.  №2.
2. Никитюк Б.А., Талько В.И. Адаптация компонентов сердечнососудистой системы к дозированным двигательным нагрузкам // Теория и практика физической культуры.  1991.    №1.
3. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме.  М.: Медицина. 1960. 130с.
4. Яковлев М.Ю.Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека //Физиология человека. 2003. Том 29. №4.
5. AU-Benoit R., Rowe S., Boyle P., Garret M. Alber S., Wiener J., Rowe M.I.  Pure endotoxin does not pass across the intestinal epithelium in vitro // Shock.  1998. V.10.
6. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. // Автореф. дисс. … д-ра мед.  наук.  М., 1993. 55с.
7. Лиходед В.Г., Чхаидзе И.Г., Галдавадзе М.А. и др. Развитие кишечного дисбактериоза у новорожденных при дефиците антител к Re-гликолипиду // Микробиология.  1998.  №4.
8. Таболин В.А., Бельчик Ю.Ф., Чабаидзе Ж.Л. и др. Показатели антиэндотоксинового иммунитета у новорожденных в норме и патологии // Международный журнал иммунореабилитации. 2000. № 1.
9. Энукидзе Г.Г., Опарина О.Н. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе женского бесплодия на фоне хронических гинекологических воспалительных заболеваний // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2008.  №4.
10. Лиходед В.Г., Аниховская И.В., Аполлонин А.В. и др. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека // Микробиология.  1996. №2.
11. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления // Казанский медицинский журнал.  1988. №5.
12. Arnman V., Stemme S., Rymo L., Risberg B. Interferon-gamma modulates the fibrinolytic response in cultured human endothelial cells // Thromb. Res.  1995. V. 77(5).
13. Yamamoto K., Saito H. A pathological role of increased expression of plasminogen activator inhibitor-1 in human or animal disorders // Int. J. Hematol. 1998. V. 68(4).
14. Pauwels R.A., Rips J.C., Peleman R.H. et al. The effect of endotoxin inhalation on airway responsiveness and cellular influx in rats // Amer. Rev. Respir. Dis.  1990. V.141.
15. Чижиков Н.В., Опарина О.Н. Иммунитет к эндотоксину грамотрицательной микрофлоры кишечника у онкологических больных // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки.  2006.  № 3.
16. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита // Архив патологии.  1989.  Т.51.  №5.
17. Pool E.J., Johaar G., James S. et al. The detection of pyrogens in blood products using an in vitro whole blood culture assay // J. Immunoassay.  1998.  V.19.
18. Pool E.J., Johaar G., James S. et al. Differentiation between endotoxin and non-endotoxin pyrogens in human albumin solutions using an in vitro whole blood culture assay // J. Immunoassay.  1999.  V. 20.
19. Armstead V.E., Perkowski S.Z., Woolkalis M.J. et al. An association between lung lymph endothelin concentration and survival during endotoxemia in awake sheep // Shock.  1995.  V. 4(5).
20. Pomerantz K.B., Hajjar D.P., Levi R., Gross S.S. Cholesterol enrichment of arterial smooth muscle cells upregulates cytokine-induced nitric oxide synthesis // Biochem. Biophys. Res. Commun.  1993.  V. 191(1).
21. Чижиков Н.В., Опарина О.Н., Кадетов С.В., Пазова Л.А. Эндотоксиновая составляющая терапии вирусного гепатита С как профилактика рака печени // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки.  2008.   №3.
22. Portoles M.T., Arahuetes R.M., Pagani R. Intracellular calcium alterations and free radical formation evaluated by flow cytometry in endotoxin-treated rat liver Kupffer and endothelial cells // Eur. J. Cell. Biol.  1994.  V. 65(1).
23. Гремякова Т.А., Погорельская Л.А., Ильинский Ю.А., Лиходед В.Г., Поверенный А.М., Табачник А.Л. Антиэндотоксиновая активность  сывороток крови больных брюшным тифом // Микробиология.  1982.  №9.
24. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // Руков. для врачей. – СПб.: Питер Ком.  1999.  35с.
25. Gilles R.J., D’Orio V., Ciancabilla F., Carlier P.G. In vivo 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy of skeletal muscle energetics in endotoxemic rats: a prospective, randomized study // Crit-Care-Med.  1994.  V. 22(3).
26. Чижиков Н.В., Юревич Е.В., Опарина О.Н., Агеев И.С. Интегральные показатели кишечного липополисахарида и антиэндотоксинового иммунитета у больных атеросклерозом нижних конечностей в сочетании с дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатией // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки.  2009.  №2.
27. Kim J.A., Berliner J.A., Nadler J.L. Angiotensin II increases monocyte binding to endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun.  1996.  V. 226(3).
28. Zhao Z., Francis C.E., Welch G., Loscalzo J., Ravid K. Reduced glutathione prevents nitric oxide-induced apoptosis in vascular smooth muscle cells // Biochim. Biophys. Acta.  1997.  V. 1359(2).
29. Nava E., Noll G., Luscher T.F. Nitric oxide in cardiovascular diseases // Ann. Med.  1995. V. 27(3).
30. Опарина О.Н. Биологические свойства эндотоксина кишечной микрофлоры // Современные научные исследования и инновации. –  Январь 2014. – № 1 [Электронный ресурс]. URL: http://web.snauka.ru/issues/2014/01/31034
31. Опарина О.Н. Стресс как причина развития эндотоксиновой агрессии у спортсменов //  Современные научные исследования и инновации. –  Март 2014. – № 3 [Электронный ресурс]. URL: http://web.snauka.ru/issues/2014/03/31619

Все статьи автора «Опарина Ольга Николаевна»