УДК 615.1

РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ РЕКТАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ, СОДЕРЖАЩИХ ВЕЩЕСТВА РАДИОЗАЩИТНОГО ДЕЙСТВИЯ

Явич П.А.1, Хоситашвили В.Л.1, Чурадзе Л.И.1, Рухадзе Т.А.1, Хоситашвили Л.В.1
1Иститут фармакохимии им. И.К.Кутателадзе Тбилиского медицинского университета

Аннотация
Разработаны рецептуры и технология суппозиториев, содержащих радиозащитные препараты «Ткис-нобати» и «Менджуни», широко применяемые в Грузии, как в качестве радиопротекторов, так и в реабилитационный период. Изучены физико-химические свойства разработанных ректальных суппозиториев – внешний вид, температуры плавления и затвердевания, время полной деформации, степень перехода биологически активных веществ из суппозиториев в различные среды, имитируюшие биологические жидкости.

Ключевые слова: лекарства, облучение, радиация, радиозащита, радиопротектор, растения, состав, суппозитории


THE ELABORATION OF TECHNOLOGY OF RECTAL SUPPOSITORIES, CONTAINING MATTERS WITH RADIOPROTECTION FUNCTION

Javich P.A.1, Hositashvili V.L.1, Chuuradze L.I.1, Ruhadze T.A.1, Hositashvili L.V.1
1Institute of Pharmaceutical Chemistry named after I.K.Kutateladze of Tbilisi Medical University

Abstract
Are elaborated the receptions and technology of suppositories, containing radio protective preparation “Tkis-nobati” and “Menjuni”, widely used in Georgia as radio protectors and also in the period of rehabilitation. Are studied physical-chemical properties of the elaborated suppositories – external form, melting and freezing points, time of the complete deformation and also transformation of the biologically active matters from suppositories into different mediums, imitating biological liquids.

Keywords: composition, irradiation, medicines, plants, radiation, radioprotection, radioprotector, suppositories


Рубрика: 15.00.00 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ НАУКИ

Библиографическая ссылка на статью:
Явич П.А., Хоситашвили В.Л., Чурадзе Л.И., Рухадзе Т.А., Хоситашвили Л.В. Разработка технологии ректальных суппозиториев, содержащих вещества радиозащитного действия // Современные научные исследования и инновации. 2013. № 2 [Электронный ресурс]. URL: http://web.snauka.ru/issues/2013/02/21971 (дата обращения: 03.06.2017).

Введение. В настоящее время значительно возросла радиационная нагрузка на население земного шара. Кроме природного радиационного фона, который обусловлен космической радиацией и излучения естественных радиактивных веществ, находящихся в пище, в воздухе, в почве, в воде, оказывают на организм человека влияние технологические системы, имеющие радиационное излучение. Острое или хроническое лучевое поражение обычно обусловлено двумя факторами – это аварийные ситуации, либо тотальное облучение организма в лечебных целях. Именно, учитывая все вышесказанное, вопрос защиты населения от радиационного поражения посредством лекарственных препаратов весьма актуален. В настоящее время широко используются различные виды радиопротекторов. Радиозащитные свойства обнаружены у ряда химических веществ и лекарственных средств, но для практического использования рекомендованы только некоторые из них. Это обьясняется тем, что большинство веществ, имеющих определенный радиопротекторный эффект, обладает либо низкой эффективностью, либо узкой широтой терапевтического действия, сочетающейся с небольшим временем действия и высокой токсичностью. В основном используются серосодержащие соединения, индолилалкил амины, производные амидазола и другие вещества синтетического происхождения[1]. Весьма малочислены работы по применению в данном направлении фенольных соединений, обладающих антиоксидантными свойствами, несмотря на то, что в целом ряде работ [2-9] показана достаточно высокая активность природных соединений, содержащих флаваноиды, катехины, таниды, липиды, жирные кислоты и другие .В процессе реабилитации больных рекомендуются диетические блюда из растений, содержащих в значительном количестве вышеуказанные соединения, причем, достигается весьма высокий терапевтический эффект [10]. В Грузии уже в течение ряда лет применяется препараты из растительного сырья -«Ткис-нобати» и «Менджуни», которые сочетают радиопротекторную и имунностимулирующую активность [11-13]. Они рекомендуются больным, как перед лекарственним тотальным облучением, так и в дальнейшем в реабилитационный период. Препарат «Ткис-нобати» представляет собой приготовленный по особой технологии экстракт из хвой и молодых побегов сосны и ели. Он содержит сумму различных фенольных компонентов – катехины, флавоны, пирокатехиновую, н-оксибензойную, ванилиновую и другие кислоты, а также сумму липидов, в значительном количестве олеиновую, пальмитиновую, линолевую кислоты, ситостерин и др. Препарат «Менджуни» представляет собой суммарный экстракт из ряда растений , по химическому составу близок к «Ткис-нобати». Предклинические исследование обоих препаратов на необлученных животных показали, что они малотоксичны, отсутствует влияние на функции сердца, печени, на картину периферичекой крови, слизистую оболочку, желудка и двенадцатиперстной кишки. Не наблюдается изменений в общем состоянии и поведении животных по сравнению с контрольной группой [14].

Изучение процесса выведение радионуклеидов из организма с мочей после приема препаратов изучалась на группе добровольцев. В самих препаратах отмечалось лишь наличие радиактивного калия (40К) в дозе до 190 бек/кг. Исследование мочи 20 добровольцев до приема препаратов показало наличие в ней радионуклеида урана (235U), содержание которого колебалась в пределах 3-6 бек/кг. Необходимо отметить, что до приема препарата проводились ежедневные анализы мочи в течение 10 суток с суточным накоплением на каждого пациента, чтобы исключить случайность в наблюдениях. После чего они получали препарат «Ткис-нобати» и также собирали мочу ежесуточно с накоплением. В моче у всех пациентах обнаруживались продукты распада урана, в большом количестве радионуклеид тория (234Th), а также в незначительных количествах  радиоизотопы свинца (212Pb), висмута (214Bi), (231Th) .  (40К) был в 2-2,5  кратном количестве по сравнению с контролем [14]. В дальнейшем, в ссерии экспериментов на животных, было установлено, что ускоряется элюация и изотопа цезия (137Cs)   [14].

Приводим некоторые данные по использованию препарата «Ткис-нобати» в клинических условиях [15]. Больные распределялись по следующим группам: рак молочной железы – 39%, опухоли головы и шеи – 22%, лимфогрануломатоз – 11%, рак шейки и тела матки – 10%, рак легкого – 8%, рак кожи – 7%, семинома – 3%, рак прямой кишки – 2%. Пациенты получали препарат за 8-12 дней до начала облучения и в течение определенного времени после него. Больные, которые принимали препарат, удовлетворительно переносили лечение лучевой терапией, жалоб на ухудшение общего состояния не было. При проведении еженедельно анализов крови пациентов, выяснилось, что в процессе лечения количество лейкоцитов было на уровне 5,0 × 109 / л, меньшее количество наблюдалось только в 5 случаях, в одном лейкопения была стабильной, из-за чего лечение продолжить не удалось, больному пришлось назначить дополнительные медикаменты. Остальные показатели крови находились на удовлетворительном уровне.

Учитывая состояние больного после облучения, возможность побочных явлений в области гортани, кишечно-желудочного тракта, печени, а также психологическое состояние больного весьма актуален вопрос подбора соответственной лекарственной формы.

Материалы и методы. В начальный период препараты выпускались в виде сахарных сиропов. Недостатком этой лекарственной формы являлись как противопоказания для больных с сахарным диабетом, так и  затруднение точной дозировки. Была также разработана лекарственная форма в виде сухого экстракта, дозированного в желатиновые капсулы [16-18]. Однако, у ряда пациентов, имеющих определенные функциональные нарушения, использование этих препаратов в капсулированной либо таблетированной формах часто связано с затруднением во время приема и с низкой усваиваемостью . Иньекционные лекарственние формы более эффективны, но часто сама процедура вызывает у пациента отрицательные эмоции из-за его психологического состояния после облучения.

В этих случаях незаменимыми являются ректальные лекарственные формы, имеющие определенные преимущества – возможность назначения препаратов, которые могут инактивироваться ферментами печени и желудочно-кишечного тракта, быстрое всасывание лекарственных веществ, удобство применение, особенно в детской  практике и пожилых пациентов, отсутствие раздражающего действия на гортань и желудок. При ректальном введении до 80% лекарственного вещества поступает в кровь ,минуя печень. В отдельных случаях, это позволяет как уменьшить лечебную дозу, так и сократить кратность приема препарата, что особенно важно при лечение этой группы больных.

Для получения ректальных лекарственных форм, растительные экстракты упаривались до консистенции густого экстракта, после чего в вакуум сушильных шкафах получали сухой экстракт, который измельчался на роторном измельчителе до частиц с размером не более 30 мкм. В качестве основ суппозиториев использовались ,как гидрофильные – глицерин-желатиновая, так и липофильные – масло какао, витепсол, жир кондитерский, основа ГХПЗ. Суппозитории готовились методом выливания в гнезда формы, обеспечивающие их массу равную 2 г. Содержание субстанции действующих веществ составляло 0,2 г. В качестве эмульгатора использовались эмульгатор № 1, воск эмульсионный и применяемый в парфюмерно-косметической промышленности хостецерин, в количестве 1-3% от массы основы. Первичное качество получаемых суппозиториев определялось по внешнему виду и распределению субстанций веществ на продольном срезе суппозиториев. В дальнейшем оценивалась степень выделения действующих веществ из лекарственной формы во внешний раствор , иммитирующий биологическую жидкость.

Результаты и их обсуждение. Судя по полученным данным,только на срезе суппозиториев (при использовании всех видов эмульгаторов), основа которых являлясь масло какао и витепсол, наблюдается практически однородность распределения.. Изменение количества эмульгатора в нижеуказанных пределах не оказывала существенного влияния.

В дальнейшем качество суппозиториев на основе масла какао и витепсола оценивалось по трем тестам – диализу через целофановую полупроницаемую мембрану, подвижности в агар-агаровом геле и методу «разрушающей экстракции». В первом случае в качестве диализной среды использовались натри-фосфатные буферные растворы с различной величиной рН в диапазоне 7,5-8,9, т.е. соответствующему рН в различных участках прямой кишки [19], таблица 2.

Таблица 2

Степень высвобождения (%) суммы действующих веществ из суппозиториев (количество эмульгаторов 1% от массы суппозитория)

 Основа масла какао

рН среды диализа

Наименование эмульгатора

Степень высвобождения, %

Эмульгатор № 1

Воск эмульсионный

хостецерин

Ткис-нобати

7,5

75,3

76,3

80,9

8,0

78,1

78,5

85,6

8,9

80,3

80,3

85,8

Менджуни

7,5

70,4

70,9

72,5

8,0

71,3

71,5

74,4

8,9

72,5

72,9

75,9

Основа витепсол

Ткис-нобати

7,5

75,0

76,5

82,5

8,0

77,8

78,3

82,9

8,9

80,7

80,9

83,3

Менджуни

7,5

70,9

70,0

73,6

8,0

72,0

71,5

74,5

8,9

72,9

72,9

75,2

Судя по приведенным данным степень высвобождения в диализный раствор суммы веществ составляет в случае «Ткис нобати» 75,3-85,8%, а «Менджуни» 75,0-83,3%. Сравнения влияния используемых эмульгаторов на ход процесса показало преимущество хостецерина, таблица 3. Однако, т.к. он разрешен только к применению парфюмерно-косметической промышленности, от его использования приходится отказатся.

Влияние концентрации эмульгаторов, таблица 3, показало, что уже 1%-ая их концентрация позволяет получать удовлетворительные результаты.

Таблица 3

Влияние концентрации эмульгатора (%) на степень перехода действующих веществ в диализную среду

 Основа масла какао

рН среды диализа

Наименование эмульгатора

Концентрация эмульгатора, %

Эмульгатор № 1

Воск эмульсионный

1%

2%

3%

1%

2%

3%

Ткис-нобати

7,5

75,3

76,2

76,2

76,3

76,5

76,6

8,0

78,1

78,5

78,6

78,5

78,9

78,6

8,9

80,3

80,5

80,5

80,3

80,5

80,5

Менджуни

7,5

70,4

70,9

70,6

70,9

70,9

71,1

8,0

71,3

71,2

71,9

71,5

71,9

72,0

8,9

72,5

73,0

73,2

72,9

72,9

72,1

Основа витепсол

Ткис-нобати

7,5

75,0

75,3

75,3

76,5

76,9

77,0

8,0

77,8

78,1

78,3

78,3

78,6

78,7

8,9

80,7

80,9

81,1

80,9

81,4

81,5

Менджуни

7,5

70,9

71,2

71,3

70,0

70,3

70,5

8,0

72,0

72,4

72,5

71,5

71,8

71,9

8,9

72,9

73,1

73,1

72,9

80,1

80,3

 

Повышение концентрации эмульгатора практически не оказывает влияния на степень перехода веществ в диализную среду.

Процесс диффузии суммы веществ из суппозиториев в агар-агаровый гель показал, что при применении висептола с эмульгатором № 1 увеличение образующейся окрашенной зоны на 25-30% больше чем в других случаях. Аналогичное явление наблюдалось и при использование метода «разрушающей экстракции» с применением натри-фосфатного буферного раствора при рН = 8.0 ,температура 40-420. В среднем при использовании той же комбинации (висептол + эмульгатор № 1) в раствор переходила до 88-90% веществ содержащихся в суппозиториях, а при использовании же эмульсионного воска это величина не превышала 84-85%. При применении масла какао степень перехода действующих веществ находилась на уровне 80%.

Изучение физико-химических свойств суппозиториев показало, что они по всем параметрам удовлетворяют существующим требованиям, таблица 4.

Таблица 4

Изучение физико-химических свойств суппозиториев (эмульгатор № 1, 1%)

основа

t плавления, 0

t затвердевания, 0

Время полной деформации, мин.

Ткис-нобати

масло какао

24,5

22,0

7,5

висептол

32,0

22,5

8,5

Менджуни

масло какао

24,0

26,0

9,0

висептол

34,5

23,0

9,5

Вывод. Исходя из полученных данных, можно сделать вывод, что наиболее целесообразно использование суппозиториев приготовленных на витепсоле с эмульгатором № 1.


Библиографический список
  1. Ярмоленко С.П. Радиобиология человека и животных/ С.П. Ярмоленко, А.А. Вайсон.-М. Высшая школа, 2004.-552с.
  2. Бурлакова Е.В. Биоантиоксиданты / Е.В. Бурлакова // Рос. хим. ж. – 2007. – № 1. – с. 3-12.
  3. Плотников М.Б. Асковертин защищает эритроциты у крыс, подвергнутых общему гамма -облучению / М.Б. Плотников, Чернышева Г.А.,Смоляков В.И. // Вопросы биол., медиц. и фармац. химии. – 2005. – № 2. – с. 20-24.
  4. Бузина М. А. Неитральные липиды перца стручкового и оценка их антиоксидантной и радиозащитной активности / М. А. Бузина, Г. А. Осипов, В. В. Знаменский // Хим. –фарм. ж. – 1996. – № 7. – с. 40-47.
  5. Поздеев А. В. Использование препарата на основе куркумы в качестве радиопротектора / А. В. Поздеев, В. К. Променков // Вестник Костромского гос. Унив. – 2010. – № 6. – с. 8-10.
  6. Ашихмин Н. Я. Новые перспективы применения препаратов на основе эхинацеи. / Н. Я. Ашихмин // Ж. Врач. – 2010. – № 1. – с. 32-34.
  7. Сафонова В. Ю. Влияние экстракта пихты сибирской на показатели окислительных и аутоимунных процессов у облученных животных. / В. Ю. Сафонова // Вестник Красноярск гос. агр. унив. – 2007. – № 6. – с. 165-168.
  8. Некрасов В. Б. Биологически активные вещества хвои сосны и их применение. / В. Б. Некрасов // Извест. Санкт-Петерб. лес. акад. – 2004. – № 1. – с. 127-135.
  9. Шашкин М. Я. Чага в онкологии. / М. Я. Шашкин, П. Н. Шашкин, А. В. Сергеев // Рос. биотерапевтический ж. – 2005. – № 4. – с. 59-72.
  10. Явич П. А. О перспективе использовании веществ растительного происхождение для повышения радиорезистентности организма. / П. А. Явич [и др.] // Вестник Рос. военно-мед. акад. – 2008 приложение1. – № 3(23). – с. 227-228.
  11. Патент № Р-2255 Грузии МПК А61К35.00. Радиопротектор. / Р. Л. Вепхвадзе, В. М. Хоситашвили, Л. В. Хоситашвили // опубл. – 02.09.99.Б.И. Грузии, № 3.
  12. Патент № Р-7100 Грузии МПК А61К35.00. Лечебный лекарственный сбор с антиоксидантной , радиопротекторной и при сердечно-сосудистых заболеваниях активностью и лекарственное средство на его основе. / В. М. Хоситашвили, Л. В. Хоситашвили //опубл. – 23.02.2010 . Б.И. Грузии. № 1 .
  13. Чанкселиани З.Ж.Новый радиозащитный препарат растительного происхождения «Ткис нобати» З. Ж. Чанкселиани [и др.] // Вестник Рос. военно-мед. акад. – 2008 приложение1. – № 3(23). – с. 226.
  14. Хоситашвили Л.В.Исследование процесса экстракции игл и побегов сосны обыкновенной с целью получения препарата, обладающего радиозащитными свойсвами и его стандартизация: автореф. дис. … канд. фарм. наук / Л.В . Хоситашвили . – Тбилиси., 2006. – 50 с.
  15. Хоситашвили В. М. Итоги клинических исследжований препарата «Ткис нобати» / В.М. Хоситашвили, Л.В. Хоситашвили, З. Ж. Чанкселиани// Сообщ. Акад. Наук Грузии.-2005.- №3.- с. 590-592
  16. Явич П. А. Новые лекарственные формы радиозащитных препаратов «Ткис нобати» и «Менджуни». / П. А. Явич [и др.] // VI съезд по радиационным исследованиям : тезисы докл. науч. конф. – М. 2010. – Т. 1. – с. 230.
  17. Явич П. А. К вопросу стандартизации новой лекарственной формы препаратов «Ткис нобати» и «Менджуни». / П. А. Явич [и др.] // Сб. «Радиологические и экологические исследования». – Тб. 2010. – Т. 7. – с. 119-130.
  18. Явич П. А. Изучение высвобождения биологически активных веществ из лекарственных форм содержащих потенциальные радиозащитные средства. / П. А. Явич [и др.] // Сб. Научных трудов института фармакохимии. – Тб. 2009. – № 1 (17). – с.91-95.
  19. Чуркин А. И. Применение прицельной эндоскопической рН-метрии для оценки функционального состояния прямой и сигмоободочной кишки : автореф. дис. … канд. мед. наук / А. И. Чуркин. – Томск., 2002. – 41 с.


Все статьи автора «Явич Павел Абрамович»


© Если вы обнаружили нарушение авторских или смежных прав, пожалуйста, незамедлительно сообщите нам об этом по электронной почте или через форму обратной связи.

Связь с автором (комментарии/рецензии к статье)

Оставить комментарий

Вы должны авторизоваться, чтобы оставить комментарий.

Если Вы еще не зарегистрированы на сайте, то Вам необходимо зарегистрироваться: